冷凍干燥（凍干）已經(jīng)成為處理需要在高于冰點(diǎn)的溫度下長期儲存的敏感產(chǎn)品的一種公認(rèn)方法。

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虹科分享 | 凍干理論及工藝盡在掌握（一）

在上一篇文章中我們對凍干工藝已經(jīng)有了初步的認(rèn)識，并了解到其設(shè)備設(shè)計(jì)的三個組成部分以及凍干工藝步驟的前兩個操作，現(xiàn)在讓我們繼續(xù)一起完成整個凍干工藝，并向?qū)嶒?yàn)室（試驗(yàn)計(jì)劃）擴(kuò)大到制造方面提出挑戰(zhàn)。

凍干工藝步驟

無論出于何種原因使用凍干工藝，都需要注意和了解四個基本步驟

? 預(yù)處理

? 冷凍

? 初級干燥（冰升華）

? 二級干燥（水分解吸）

03 初級干燥

初級干燥階段是冰在超低壓力下升華（直接變成蒸汽），通常低至0.01 hPa（mbar）或更低，這取決于樣品的預(yù)凍溫度。升華的驅(qū)動力是與產(chǎn)品冰面和冷凝器冰面之間的相應(yīng)溫度差有關(guān)的壓力差。較大的溫差意味著較大的壓力差，這使得過程更快。真空通過去除空氣分子使樣品蒸汽分子更容易從樣品中移動，通過真空室并進(jìn)入冷凝器，從而加速了這一過程。通常情況下，在初級干燥過程中，擱板上的溫度從-40到+20°C逐漸升高，這個過程的時(shí)間可以從幾小時(shí)到幾天不等。擱板溫度通過傳導(dǎo)熱量（與擱板接觸）以及從擱板上方輻射熱量，間接影響樣品的冰溫。由于室中存在的空氣分子水平較低，對流產(chǎn)生的加熱量非常有限。樣品溫度由插入西林瓶中的微小傳感器監(jiān)測，然后相應(yīng)地跟蹤擱板的溫度變化。

為了使凍干機(jī)有效，冷凝器的溫度必須低于產(chǎn)品的溫度。這種溫度差異會產(chǎn)生壓力差，使水蒸氣向冷凝器凈遷移。

在初級干燥階段，必須盡可能地加熱產(chǎn)品（不超過共晶點(diǎn)），以增加產(chǎn)品和冷凝器之間的壓力差。這也增加了凍干冰界面（冷凝器）和產(chǎn)品冰屏障之間的溫度差。然而，重要的是要記住，輸入限制往往是由產(chǎn)品本身的熱特性造成的。如果一個產(chǎn)品的共晶溫度為-10°C，則可將產(chǎn)品溫度降至約-15°C。如果冷凝器的溫度為-50℃，這將導(dǎo)致比產(chǎn)品溫度保持在-30℃甚至-40℃時(shí)更大的壓力差（工藝速度）。由于極低溫度下壓力差很小，降低冷凝器溫度對工藝速度的影響有限。

使用西林瓶室系統(tǒng)時(shí)，操作者可以通過溫度和壓力控制來控制輸入產(chǎn)品的能量。這些控制使操作員能夠優(yōu)化冷凍干燥周期。通常情況下，在冷凍干燥周期中，產(chǎn)品溫度會落后于擱板溫度，從而增加周期時(shí)間。為了克服這個問題，可以增加壓力，以提高可用于從熱源（擱板）向產(chǎn)品進(jìn)行熱傳遞的分子數(shù)量。此外，使用平底的西林瓶可以提供最佳接觸，從而減少擱板和產(chǎn)品之間的熱傳遞屏障。

顯示擱板和產(chǎn)品之間典型溫度關(guān)系的示意圖

無論采用哪種冷凍干燥方法，必須記住，初級干燥是對產(chǎn)品的能量輸入和產(chǎn)品與冷凝器之間因溫度差而產(chǎn)生的壓力差之間的一種微妙平衡。

此外，初級干燥通常是工藝中耗時(shí)最長的部分，因此需要進(jìn)行優(yōu)化。這通常是通過調(diào)整溫度和壓力來實(shí)現(xiàn)的，以使產(chǎn)品盡可能接近其坍塌條件，但又不越界。

04 二級干燥

當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到其共晶點(diǎn)以上的溫度時(shí)，通常會開始二級干燥。在這一步驟中，真空泵創(chuàng)造了去除溶劑所需的低壓條件，這通常會導(dǎo)致產(chǎn)品看起來很干燥。在該解吸步驟中被去除的溶劑被稱為 "結(jié)合"。產(chǎn)品中的結(jié)合物或殘余水量取決于產(chǎn)品在二級干燥階段的停留的時(shí)間。

通過將擱板溫度提高到其允許的最大值來控制和優(yōu)化去除。然而，這通常不會提高到 +42°C以上，因?yàn)樯飿悠泛械牡鞍踪|(zhì)會因此變性。由于不存在或存在很少的蒸汽分子，此時(shí)真空度非常高（低壓）。冷凍干燥周期的這一部分通常占整個周期的一半以下，但對于樣品的最終含水量至關(guān)重要。對于裝在西林瓶中的藥物樣品，所需的水分含量通常接近或低于1-3%，以確保最大的保質(zhì)期。這只能通過使用配備有塞子裝置的冷凍干燥室來實(shí)現(xiàn)，例如使用真空下關(guān)閉的橡膠塞子密封西林瓶，或者通過用惰性氣體（如氮?dú)猓┢胶飧稍锸业恼婵斩取?/span>

典型的冷凍干燥曲線示例

通常情況下，細(xì)胞培養(yǎng)物、藥物和診斷試劑盒都會受到這種低水平殘留水分的影響。諸如卡爾-費(fèi)舍爾滴定試驗(yàn)或在處理前和處理后稱量樣品的方法可用于檢查殘余水分含量。從重構(gòu)的角度來看，追求比要求更低的殘留水分水平是不可取的，因?yàn)闀r(shí)間將變得越來越長，越來越困難。

一旦確定產(chǎn)品處于其周期結(jié)束時(shí)，必須將其從凍干機(jī)中取出。如果使用散裝室，在卸下托盤之前，通過向腔室“排放”空氣或氮?dú)馐瓜到y(tǒng)達(dá)到大氣條件。以這種方式處理的產(chǎn)品將吸收它所接觸到的水蒸氣。因此，應(yīng)盡快處理或儲存該產(chǎn)品。

在干燥西林瓶時(shí)，它們通常是在真空（或用氮?dú)饧訅旱酱髿鈼l件下）下關(guān)閉，這意味著它們不需要快速處理，只需要適當(dāng)?shù)膬Υ妗?/span>

擴(kuò)大規(guī)模

凍干工藝在從實(shí)驗(yàn)室（試驗(yàn)計(jì)劃）擴(kuò)大到制造方面提出了挑戰(zhàn)。試驗(yàn)計(jì)劃單元和生產(chǎn)凍干裝置之間的完全可擴(kuò)展性允許開發(fā)或優(yōu)化凍干周期參數(shù)，這可以顯著節(jié)省成本。

試驗(yàn)計(jì)劃和生產(chǎn)裝置的性能必須在擱板和冷凝器的最低溫度、擱板和冷凝器的冷卻時(shí)間、極限真空、真空泵抽空能力和擱板溫度均勻性方面非常相似。確定冷凝器表面積與擱板表面積的比例，以及擱板表面積與腔室和冷凝器之間的閘門開口尺寸的比例是很重要的。這兩種類型應(yīng)該非常相似，盡管干燥能力不同，但能確保門閥在初級干燥期間能夠處理冰蒸氣。

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